我國在巴西疫苗試驗有多少志願者

① 巴西一名參加牛津疫苗試驗志願者死亡，巴西媒體是怎麼說的

對於巴西參加疫苗的志願者死亡的消息，被全球矚目，那我們來了解一下看看怎麼說的？

一位公共衛生專家對一位記者講“考慮到巴西激增的新冠確診病例，對疫苗的需求非常迫切，現在臨床試驗如果停下來，可能也不符合民意。”

巴西目前是全球新冠感染確診病例第二大國，僅次於美國。

很多國外人士稱希望可以接種中國研發的疫苗，我們同時也希望國外可以早日研發成功吧！畢竟生命安全高於一切。

② 興苗產品好嗎

中國已有多個新冠疫苗進入實用。其中，國葯與科興的三支滅活疫苗是最早進入三期臨床試驗、最早獲得緊急授權的一批疫苗，也是現在我們推廣接種中的主流疫苗。在獲批緊急授權時，疫苗往往會公開一個整體有效性數據，比如國葯公布過總體有效性為79.3%，科興公布過巴西三期臨床試驗總體有效性為50.65%。

這些數據固然有參考價值，但只是臨床試驗結果的很小一部分。缺乏詳細數據、試驗細節的支撐，很難完善評估一個疫苗的有效性、安全性。這對於提升民眾接種的意願以及最終提高疫苗接種率都是有負面影響的。

最近，科興滅活疫苗有兩項重要研究結果以預印版論文的形式發表，一項是2020年夏天到12月底在巴西做的三期臨床試驗，另一項則是在巴西馬瑙斯市今年1月19日到3月25日的真實世界數據分析。

這兩篇論文的發表，讓我們對科興疫苗有了更詳細的了解。

有效性、安全性到底如何？

這兩項研究都是以醫務人員為研究對象。由於巴西當地疫情嚴重，醫務人員接觸並感染到新冠病毒的概率非常高，以他（她）們為研究對象可以在較短的時間內收集到分析結果所需要的感染病例數，大大縮短試驗所需的時間。

科興疫苗在有效性安全性上到底交出了什麼樣的答卷呢？由於三期臨床試驗有偏差少，可靠性高的優勢，我們要先看看這個試驗的結果。

像科興這樣的兩針型疫苗，我們一般認為，疫苗的免疫保護從第二針接種完的兩周後就完全建立了。科興在巴西的臨床試驗有9823名志願者符合這個條件（4953人在疫苗組，4870人在安慰劑組）。其中疫苗組記錄了85例有症狀的感染，安慰劑組則有168例。

有效性是50.7%。這是基於所有有症狀的感染。

對於新冠來說，我們還特別關注一個問題，就是疫苗對重症的保護作用是什麼樣的。

在這個問題上，做三期臨床試驗的研究人員對此也專門做了分析。對於中症，如果看臨床症狀評分達到了3（評分越高，越嚴重）的病例，疫苗組有隻有5例，而安慰劑組有30例，有效性是83.7%。如果看評分在4以上或重症，那疫苗組里一例也沒有，而安慰劑組分別由10例與6例。

雖說隨著病症嚴重程度的增加，病例數很少，統計學上的效力有限，但至少疫苗顯示了良好的防重症趨勢。

這些是第二針兩周後的結果，那打了一針疫苗還有效嗎？

這個問題沒法根據目前的臨床試驗結果來回答。因為試驗里絕大部分受試者第一針打完兩周後就接種了第二針，沒有足夠的只打了一針的人做分析。從疫苗接種組與安慰劑組感染率的曲線看，第一針後兩周起兩組也開始有了差異，所以疫苗或許自此就開始有保護作用了。如果從第一針打完兩周後算起，有效性是57.9，但這是建立在絕大部分受試者接受了第二針疫苗的基礎上，不是單獨一針的有效性。

科興疫苗接種組與安慰劑組感染率曲線（來自引文1）科興疫苗接種組與安慰劑組感染率曲線（來自引文1）
以上有效性數據都來自巴西去年的三期臨床試驗，如我們之前所言，當時巴西的疫情以原始病毒株為主。但如今世界范圍內出現了多個有免疫逃逸傾向的突變株，去年的疫苗對今年的病毒還有效嗎？這個問題是很多人關心的。

巴西也是目前受新冠突變影響最大的國家之一。地處亞馬遜雨林馬瑙斯市在今年就遭受了巴西突變株P1導致的第二波疫情。由於當地很多醫務工作人員已經接種了科興疫苗，美國與巴西的研究人員就此做了回顧分析。

發現在接種一針科興疫苗兩周後（注意這是按接種一針兩周後時間算起，不是說只接種一針），感染有症狀新冠的風險降低了49.6%。這與我們上述提到的三期臨床試驗結果是比較一致的。考慮到一些病毒基因組監測顯示目前馬瑙斯市的P1突變株佔了總感染病例的80%，這一研究意味著科興疫苗對此突變株很可能仍然維持著有效性。

這對深受突變病毒株所害的巴西是一個好消息。

除了有效性外，安全性也是同等重要的問題。從三期臨床試驗結果來看，科興疫苗的安全性非常不錯。

最主要的不良反應是注射點疼痛（疫苗組77.1%，安慰劑組66.4%）。不良反應的發生率在肥胖與心血管疾病患者中更高，但考慮到試驗中嚴重不良反應事件非常少，對於這些基礎疾病患者，疫苗的整體安全性仍然不錯。

最為關鍵的是，這些安全性數據是基於一半的受試者已經在完成兩針疫苗接種後跟蹤了兩個月的時間上的。根據以往疫苗研發的經驗，絕大部分不良反應會在疫苗免疫反應完全建立後的兩個月內發生。所以兩個月的跟蹤時間才能比較好地評價一個疫苗地安全性，科興疫苗目前滿足了這一標准。

仍有不少缺憾

無論是三期臨床試驗的結果，還是馬瑙斯市的真實世界數據分析，科興疫苗都為我們提供了非常寶貴的詳細數據。

從安全性角度看，科興疫苗在三期臨床試驗中沒有出現嚴重的不良反應，也做到了相對充分的中位兩個月跟蹤時間。這是非常不錯的。

從有效性看，針對有症狀新冠感染50.7%的有效性，相較mRNA疫苗以及強生腺病毒疫苗而言，確實低了一點。

雖說不同臨床試驗的結果不能直接比較，但根據接種後血清中和抗體數據，滅活疫苗的抗體誘導低於康復者血清，而上述提到的三個疫苗都高於康復者血清的3-4倍。參考多項不同研究結果，滅活疫苗在有效性上低於另外幾個疫苗是比較符實的。

當然，50.7%的有效性並非不好。

我們一定要注意，一個疫苗有效性50%不是說接種的人只有一半有效，另一半打了白打。而是說接種疫苗的人，相對未接種的，感染疾病的風險會降低50%。通過一個安全性很好的預防性措施——疫苗接種，讓我們減少50%的患病風險，這是非常好的選擇。

那是不是說，科興在巴西的這兩項研究結果就解決了所有問題呢？

也不是。這兩項研究仍然有不少缺憾，有待今後進一步的研究來解決。

最顯著的一些問題或許與兩項研究的樣本量、統計效力有關。

仔細看兩個研究的有效性結果，除了具體的有效性數字外；另一個需要考慮的是 「95%置信區間」，這關繫到我們得到的有效性數值有多可靠。

比如，我們再去重做一個巴西三期臨床試驗，總體有效性還會是50.7%嗎？「95%置信區間」 可以告訴我們，如果能重復這樣的試驗無數次，大概率的結果會在什麼范圍里。

科興巴西三期臨床試驗的置信區間是36%-62%。這是一個非常大的范圍，對比輝瑞/BioNTech的三期臨床試驗結果，「95%置信區間」 是90.3%-97.6%——這反映了我們的試驗在統計學效力上確實不如它們的高。

同樣的問題也反應在重症保護上，巴西三期臨床試驗 「95%置信區間」 是56.4%-100%。雖然我們在這個試驗里算出來的數字是100%，但這么大的置信區間范圍，說絕對的100%重症保護作用就值得商榷了。

關於巴西突變株的真實世界數據分析也有這個問題。

對於有症狀的感染，分析出來的有效性是49.6%，但 「95%置信區間」 是11.3%-71.4%。這些不是說科興的有效性數據、重症保護作用不可靠，而是說我們還要進一步的研究來繼續驗證明確疫苗的有效性。

有些問題也有待進一步的研究來澄清。

比如，馬瑙斯市真實世界數據分析里，接種疫苗的人在剛接種後的兩周，感染新冠的風險比沒接種的還高。這一現象很難理解，或許只是因為樣本量小導致的偶然現象，但仍然值得進一步分析。

回到與科興疫苗目前實用有關的問題。巴西三期臨床試驗里做了一小部分接種者的血清中和實驗，顯示對巴西突變株P1的中和能力沒有改變。而最近在《新英格蘭醫學雜志》上的血清中和實驗里，國葯與科興的接種者血清對南非突變株中和能力都有明顯下降。考慮到巴西突變株P1與南非突變株共享棘突蛋白上多個關鍵突變，這種差異值得進一步研究。

除了血清中和實驗外，目前多項研究顯示新冠突變株尚未擺脫T細胞免疫。根據滅活疫苗的特點，國葯與科興的疫苗恐怕不會刺激足夠的T細胞免疫。但這仍需要真實實驗數據來評估。畢竟Moderna的mRNA疫苗在早期動物模型中未誘導明顯的T細胞免疫，但在後來的臨床試驗中仍展現了一定的T細胞免疫。T細胞免疫研究與血清中和實驗一樣，都是評估疫苗對突變株有效性是否有變的重要手段，面對愈演愈烈的病毒突變威脅，相關工作是亟需的。

在科興的一二期臨床實驗里，更長的兩針間隔時間（間隔四周對比間隔兩周）對應了更多的中和抗體形成。最近高福院士也提出說，要考慮通過調整兩針疫苗接種間隔等手段，優化疫苗保護率。這一想法在免疫學原理上不無道理。

遺憾的是，在巴西的三期臨床試驗里，兩針間隔超過三周的人很少，無法確認延長間隔是否真的增加了有效性。這是涉及到我們如何科學制定接種方案、優化接種效果的大事，今後也必須要有嚴謹的試驗驗證才行。

科興三期臨床試驗的另一缺陷是老年人太少。

這是以醫務工作人員為研究對象的必然缺陷，只有入組人數的5%左右。這就使得明確疫苗對老年人的有效性與安全性有困難。

有效性或許可以通過小規模試驗檢測老年人接種後中和抗體的滴度來解決。但安全性是沒法用這種方法來取巧。

其實疫苗的安全性也不是在三期臨床試驗中驗證完了就萬事大吉。像最近阿斯利康/牛津大學疫苗的血栓問題就說明了，對於極罕見的不良反應，僅有大規模三期臨床試驗是不夠的，還要在疫苗上市後做好安全性跟蹤。科興疫苗在三期臨床里老年人數據就有缺失，意味著我們在上市後的追蹤監管更要仔細。

最後，科學研究都是不斷進展的，沒有一個試驗會盡善盡美，回答所有疑問。國外的疫苗臨床試驗如此，我們自己的疫苗試驗也是如此。希望科興的疫苗以及其它國產疫苗能通過以後進一步的研究，取得更完善詳盡的有效性安全性數據，為全世界的疫情控製做出貢獻。

背景知識

三期臨床試驗與真實世界研究，各具價值

三期臨床試驗是前瞻性研究，通俗得講就是我們事先設計好試驗流程、方案，然後按照設計去執行試驗、收集數據，試驗做完了，再分析結果，得出結論。

科興在巴西的三期臨床試驗，根據分析疫苗有效性需要的數據量，事先就確定了大概要招募13000名志願者（一半接種疫苗，另一半接種安慰劑），整個試驗遇到61例病例可以做中期分析，遇到151例病例可以做主要有效性終點分析。

這種前瞻性研究的優勢是偏差少。

以科興的三期臨床試驗為例，志願者入組時就根據年齡、性別、基礎疾病等信息隨機分配到疫苗組與安慰劑組。這樣，兩組間除了接種的是否是真疫苗外，沒有別的區別會引起結果有別。同時還是雙盲，志願者、執行接種的護士以及評估確診感染的研究人員都不知道誰打了疫苗，誰打了安慰劑，也防止了人為主觀偏差的引入。

我們經常強調，檢驗一個新葯，包括一個新疫苗的金標準是隨機雙盲的三期臨床試驗，因為這類試驗把其它干擾因素都盡可能排除了，只看研究葯物的作用。

三期臨床試驗有其不可取代的重要性與優點，但也有缺點，最明顯的一個是耗時長。

像科興在巴西的試驗，從2020年7月21日開始招募志願者，一直到12月16日才招募完近13000名受試者。要注意，試驗不是招募完志願者就完了，科興的試驗里志願者入組後要間隔兩周接種兩針疫苗，有效性則要從第二針接種完的兩周後（免疫反應完全建立）開始算起。

像新冠這樣疫情波動非常大的疾病，如果我們只靠三期臨床試驗去研究分析疫苗的有效性與安全性，往往會出現計劃趕不上變化的情況。

比如，新冠現在出現了很多個可能有部分免疫逃逸的突變株，在巴西就有P1突變株——我們俗稱的巴西突變株。科興做三期臨床試驗的時候，當地還沒有這個突變株，但現在它已經是巴西的主流新冠病毒株了。那科興疫苗對這個突變株有效嗎？如果再去做個三期臨床試驗來驗證，那我們可能要等到2022年才知道結果了，那時候說不定主要流行的突變株又變了。

面對這些「變數」，我們需要其它研究方法來補充疫苗有效性的研究驗證。

其中一種就是真實世界數據分析。不同於三期臨床試驗，真實世界數據分析是回顧性研究。

科興疫苗在巴西馬瑙斯市的真實世界研究，是回溯分析了當地1月19日到3月25日這一時間段里，醫務人員中間的新冠感染數據。看看感染的人里，哪些打了疫苗，哪些沒有打，兩類人的感染率有沒有區別。

這種回顧性分析不像前瞻性研究，很難排除「分組」時有其它潛在差異造成干擾，但可以現在就告訴我們，科興對巴西的P1突變株是否還有效，不用說過一年半載才知道結果。

也正因為這些各自的特點差異，科興疫苗去年在巴西的三期臨床試驗與今年的真實世界數據分析都很重要——

一個是在偏差最低的情況下，從最基本的層面來告訴我們，這個滅活疫苗的有效性、安全性到底如何。另一個是在波動的疫情下，實時告訴我們，疫苗對新出現的突變株，有效性是否有變。

③ 國內首個新冠疫苗專利獲批了嗎

是的。8月16日，據媒體報道，由中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院及康希諾生物股份公司申請的「一種以人復制缺陷腺病毒為載體的重組新型冠狀病毒疫苗」申請已被授予專利權。

據悉，該專利於2020年3月18日申請，在8月11日獲得批准。發明人有陳薇、吳詩坡、侯利華、張哲等人，由此可見，該疫苗就是此前陳薇院士團隊開發的腺病毒載體疫苗(Ad5-nCoV疫苗)。

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疫苗效用原理

專利摘要顯示，本發明提供一種以人5型復制缺陷腺病毒為載體的新型冠狀病毒疫苗。

所述疫苗以E1、E3聯合缺失的復制缺陷型人5型腺病毒為載體，以整合腺病毒E1基因的HEK293細胞為包裝細胞系，攜帶的保護性抗原基因是經過優化設計的2019新型冠狀病青(SARS- CoV- 2)S蛋白基因(Ad5-nCoV)。

S蛋白基因經優化後，在轉染細胞中的表達水平顯著升高。該疫苗在小鼠和豚鼠模型上均具有良好的免疫原性，能在短時間內誘導機體產生強烈的細胞及體液免疫反應。

hACE2轉基因小鼠上的保護效果研究顯示，單次免疫Ad5-nCoV14天後能夠明顯降低肺組織內部的病毒載量，說明該疫苗對2019新型冠狀病毒具有良好的免疫保護效果。此外，該疫苗制備快速簡便，可在短期內實現大規模生產用於應對突發疫情。

④ 接種中國新冠疫苗巴西女護工意外走紅，中國的疫苗是憑什麼走出國門的

過去2020年，可以說對全球來講都是非常困難的一年，由於受新冠病毒是肆虐蔓延，全球非常多國家以及當地的居民都受到非常嚴重的影響。而且至今新冠疫情還未被完全控制住，依然在面積傳播。在這樣的形勢下，各國的紛紛加快步伐在研製疫苗，我們中國也在其中。並且我們國家的疫苗已經研製成功且可以大批量生產，不僅在國內已經有很多人接種了疫苗，就連國外很多國家對我們的疫苗也非常的期待，都有意向使用我們國家研製的疫苗。巴西的一位護士也正是因為接種了中國疫苗之後迅速走紅，她表示接種疫苗之後 沒有任何的不適，非常的安全，這也增加了很多國家對我們疫苗的信任。對於我們國家疫苗之所以能在國外得到這么多的認可，我個人覺得其中原因有以下幾點。

• 一、中國的抗議戰績有目共睹

2020年我們國內的疫情形勢也是非常的嚴峻，也有很多人被病毒感染，但是我們國家政府在第一時間就已經出台了很多防控政策控制疫情的擴散，動員的全國人員共同防疫，在大家的共同努力之下，我們國家的疫情一步步逐漸被控制下范圍內，而我們國家所做出的防疫成績確實有目共睹的，10天建成的一座火神醫院，3萬多名醫護人員支援武漢，全國各地的嚴關把手，各單位加班加點生產防疫物資等等一系列的事跡，這都是我們有效防疫的見證，其他國家肯定也是看在眼裡的，肯定也會對我們額防疫措施更加的信任。

我們中國的發展以及對疫情防控的舉措大家都是看在眼裡的，也由衷的為我們的中國感到驕傲。

⑤ 巴西一參加牛津疫苗試驗志願者死亡是怎麼回事

當地時間10月21日，巴西政府宣布，英國牛津大學研發的新冠疫苗項目在巴西的臨床試驗中出現一名男性志願者死亡。這是目前全世界各種新冠疫苗試驗中報告的首例死亡病例。

報道稱，身亡的志願者是一名28歲的男士，職業系醫師，自2020年3月至今一直在里約某醫院工作，並奮戰在抗疫一線。據了解，該志願者先前健康狀況優良，7月下旬打了牛津大學和阿斯利康協同研發的疫苗，9月感柒新冠，10月15日因新冠肺炎及相關並發症離世。

巴西新聞網站「G1」稱，巴西衛生監督未透露該志願者是不是打了疫苗還是安慰劑。該組織稱，依據道德保密承諾，有關數據信息不對外公布，並提議對牛津疫苗繼續開展研究。

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英國阿斯利康制葯公司發言人稱不能對此發表評論：

這款新冠疫苗由牛津大學研究團隊4月啟動臨床試驗，後與英國阿斯利康制葯公司合作開發和分發，目前已在英國、巴西、印度等多國開展三期臨床試驗，即最後階段試驗。

為確保研究人員能對比兩組結果來測試疫苗的有效性，只有一半的志願者在臨床試驗中接種實際的牛津大學新冠疫苗，另一半則使用一種現行特許的腦膜炎疫苗。如果該疫苗通過審核，巴西也有計劃購買。巴西有近5300萬例新冠確診病例，僅次於美國、印度。

英國阿斯利康制葯公司發言人拒絕對此事故發表評論，他表示，「因我們嚴格堅持醫療保密和臨床試驗規則，我們不能對這起在仍正進行的牛津疫苗試驗中發生的個例發表評論，但我們可以確認所有必要的審查過程已經跟進了。」