『壹』 2019全球十大制葯公司出爐,輝瑞、羅氏、強生居前三
近日,全球知名生命科學領域人才招聘公司ProClinical根據2018年全球跨國制葯企業收入,排出了2019年全球十大制葯公司名單:
1、輝瑞公司
2018年收入:537億美元(制葯業務,下同)
同比上一年增長:2.3%
輝瑞是全球最大的跨國制葯公司,這家以研究為基礎的公司擁有多種產品組合,涵蓋包括免疫學,腫瘤學,神經科學和罕見疾病等治療領域。盡管收入增長幅度不大,但2018年仍然是輝瑞非常成功的一年。
輝瑞多款新葯獲得了FDA批准,特別是在腫瘤學方面。另外其許多暢銷產品還有多年的專利保護。 輝瑞的主要產品,包括Ibrance,Eliquis和Xeljanz在內都有明顯的增長。
2、羅氏
2018年收入:456億美元
同比上一年增長:2.7%
瑞士制葯公司羅氏是2019年全球第二大制葯公司,羅氏在全球擁有94,442名員工。該公司開發了許多關鍵適應症的創新葯物和設備,如腫瘤學,免疫學,傳染病和神經科學。醫葯板塊的年增長率為2.7%,前三大產品的收入占羅氏2018年總收入的40%(572億美元)。
羅氏最暢銷的葯物Herceptin,Avastin 和Rituxan也是世界頂級的抗癌葯物。 羅氏首席執行官Severan Schwan報告稱,新葯佔2018年公司增長的90%,特別是多發性硬化症新卜或葯Ocrevus的推出,被稱為是羅氏史上最成功的新葯。
3、強生公司
2018年收入:407億美元
同比上一年增長:12.1%
強生公司成立於130多年前,由於Aveeno,Neutrogena和Listerine等受歡迎的消費品,已成為家喻戶曉的主要品牌。值得注意的是強生12.1%的增長部分歸功於2017年收購生物制葯公司Actelion,其在肺動脈高壓組合的產品在2018年為強生帶來了3.4%的增長。其他增長動力包括最暢銷的葯物Stelara,Darzalex和Zytiga。
4、賽諾菲
2018年收入:393億美元
同比上一年增長:7.1%
法國制葯公司Sanofi在2018年制葯收入增長了7.1%,占公司總收入的大部分。 超過25%的收入來自賽諾菲的三種最暢銷的葯物,分別是一種用於治療糖尿病的胰島素注射劑Lantu,一種用於預防血栓的抗凝劑Lovenox,以及一種治療多發性硬化症的每日一粒葯Aubagio。
5、默克公司
2018年收入:377億美元
同比上一年增長:12.2%
美國制葯公司默克在心血管學、腫瘤學、內分泌學和傳染病學等領域研發新葯、疫苗和生物制劑。自2017年以來,該公司收入增長了12.2%,這得益於默克暢銷葯物持續成功的推動:癌症免疫療法Keytruda,HPV疫苗Gardasil和糖尿病葯物Januvia。
6、諾華
2018年收入:349億美元
同比上一年增長:5.5%
瑞士諾華2018年收入與2017年的數據相比增長了5.8%,盡管該公司最暢銷的葯物都面臨仿製葯的市場競爭,例如暢銷抗納消腫瘤葯伊馬替尼(Gleevec)以及抗高血壓葯氫氯噻嗪(Diovan)和氨氯地平(Exforge)。
為了應對這些損失,諾華公司在2018年將其2017年總收入的18%用於研發。目前,諾華公司最暢銷的葯物是用於治療多發性硬化症的Gilenya和用於患有眼退化性疾病的患者的Lucentis。
7、艾伯維
2018年收入:328億美元
同比上一年增長洞弊知:16.2%
以研究為主導的美國生物制葯公司艾伯維在榜單中保持了自身的地位,與2017年醫葯收入統計數據相比,艾伯維增長了16.2%。
艾伯維最近宣布,其最受期待的葯物upadacitinib將用於治療中度至重度特應性皮炎,已被FDA授予突破性治療指定。 這只是艾伯維多種產品組合中眾多有前途的葯物之一。
8、安進
2018年收入:237億美元
同比上一年增長:3.5%
安進是一家總部位於加利福尼亞州的美國生物制葯公司,專注於心血管疾病,腫瘤學,骨骼 健康 ,神經科學,腎臟病學和炎症的研發。 安進的上榜歸功於各種產品的成功,包括Repatha(同比增長72%),BLINCYTO(同比增長31%)和Prolia(同比增長16%)。
在2019年初,Amgen被「財富」雜志評選為制葯行業最受尊敬的公司之一,並在Fast Company的2019年最具創新力公司中名列第五。
9、葛蘭素史克(GSK)
2018年收入:233億美元
同比上一年增長:2%
葛蘭素史克(GSK)是英國制葯公司,是擁有強大的創新葯物。 該公司專注於廣泛的治療領域,但在艾滋病毒/艾滋病,呼吸道和疫苗領域尤其成功。
與2017年數據相比,葛蘭素史克收入增長率為2%,最暢銷的HIV葯物Trivicay和Triumeq,治療哮喘和慢阻塞的Ellipta及另一哮喘葯物美泊利單抗(Nucala)推動了銷售增長。
去年葛蘭素史克Shingrix獲得了批准,該產品用於治療帶狀皰疹病毒,銷售額達到7.84億英鎊。
10、 百時美施貴寶
2018年收入:226億美元
同比上一年增長:8.7%
百時美施貴寶是一家總部位於紐約市的美國制葯公司。 BMS專注於四個關鍵治療領域:腫瘤學,心血管,免疫科學和纖維化。該公司2018年的強勁增長部分歸功於主要葯物Oppo(癌症)和Eliquis(血液稀釋劑)的持續成功。
BMS計劃在2019年初收購Celgene(一種創新的腫瘤生物技術),這或許會讓BMS的成功更進一步。(孫歡/編譯)
參考資料:①ProClinical網站:Who are the top 10 pharmaceutical companies in the world? (2019)
『貳』 法國inovital好不好
inovital有維達寶奶粉,關節寶,納豆紅菊,紅參口服液還有很多
『叄』 雙飛人(法國的葯水品牌)的歷史
雙飛人歷史悠久,為著名老牌葯,是從1838年就開始行銷全世界萬靈特效良葯。1838年,葯劑師亨利里克萊斯創建一個基於薄荷和乙醇的葯水——雙飛人,雙飛人這個商標由此被提出,但其在1857年才真正開始。兩次世界大戰促進了雙飛人品牌的發展,因為雙飛人的多功效使它倍受歡迎,是當時士兵不可或缺的葯水。雙飛人制葯公司成立時創建的口號是:雙飛人,強烈薄荷的舒適! 2003年,法國雙飛人制葯(集團)有限公司授權中外合資江西雙飛人醫葯有限公司在大陸生產「雙飛人」爽水。如今,合資「雙飛人」爽水暢銷華南,各大小葯店葯店均有銷售。
『肆』 法國有哪些高科技成果
法國的高科技產業
法國科學技術發展總體較為均衡,構成其比較優勢的高新和傳統產業競爭力的領域主要包括:航空航天、核電、高速鐵路、高端製造業、汽車、醫葯以及環保領域等,而競爭力的核心在於其關鍵環節技術。
(一)航空
法國航空工業領域技術非常系統和全面,主要構成包括大型民用客機、運輸機、軍用戰機、軍用直升機等整機系統以及包括飛機發動機在內的關鍵零部件。
其中,民用航空領域的空中客車公司雖系法、德、英、西班牙聯合體,但是在原法國飛機公司基礎上發展而成的,法國在其中占據主導地位。除了整機設計、製造和集成組裝外,關鍵環節技術方面的復雜電子系統和關鍵部件的飛機發動機均由法國製造或集成製造。
成立於1992年的歐洲直升機公司,是世界上負載較重的直升機製造商,目前以占據世界市場的50%而位居全球第一位。
達索(DASSAULT)飛機製造公司曾以生產幻影戰斗機聞名遐邇,目前他還是歐洲唯一的小型噴氣式商務客機製造商,在該領域內分得世界市場的半壁江山。
特別需要提及的是航空發動機,這是飛機最核心的部件,也將是制約我國大飛機發展的瓶頸。法國賽峰集團旗下的斯奈克瑪(SNECMA)公司為發動機專業製造商,產品包括民用發動機、軍用發動機以及航天發動機。在民用飛機發動機領域,賽峰集團居世界第一,是空客、波音等公司的主要供應商,約占空客70%和美國波音50%的發動機市場。
(二)航天
法國航天工業發展一方面融合於歐洲空間局,另一方面則保持著自己的獨立性。前者側重於運載火箭研製、生產和發射以及空間探測等,後者側重於衛星研製、生產以及空間通信研究。
由歐盟14個成員國參與並以法國空間研究中心總承包的阿麗亞娜火箭技術發展非常成熟。系列中最具優勢的為阿麗亞娜5型大推力火箭,2002年首次發射失敗後,投入5.5億歐元進行了的技術研究與改進並完全獲得成功,兩個固體燃料推進器連接的密封性提高,推進器的自身重量大大降低,使運載能力達到10噸,但推進器製造成本卻降低了10%。2005年11月和12月,阿麗亞娜5型大推力火箭先後兩次通過一箭雙星方式,進行成功發射,從而表明,阿麗亞娜火箭一箭多星的發射技術已趨於成熟。
在衛星研製領域,需要提及的是其微小衛星,其關鍵環節技術是精確度高,是我國在該領域能夠合作的主要夥伴。
(三)民用核能
法國在民用核電領域優勢位居世界領先地位,既擁有從鈾礦開采、提煉,核電站整體設計、建造,到核廢料處理等全過程系統技術,又具有強大的產業化能力。
民用核電站關鍵環節技術在於核島大型設備的設計和生產以及整個系統的集成。正在芬蘭建設的世界首座第三代壓水核反應堆(EPR)電站已完全突破了技術障礙;法國在本土的首台EPR電站建設也在加緊。兩個計劃的成功實施,將使法國在核電領域本已強勢的地位得到大幅提升。
EPR技術是壓水堆式核電技術的發展,它是在符合法國和德國安全委員會制定的標准上設計的。EPR是先進的第三代壓水式反應堆,比其它反應堆的安全性高10倍,費用低10%,核廢料減少15%-30%。特別是如果在出現嚴重事故的情況下,EPR技術可使排放在大氣中的放射性物質為0。
EPR的電功率約為1600兆瓦。具有大規模電網的地區適於建設這種大容量機組。另外,人口密度大、場址少的地區也適於採用大容量機組。EPR的技術壽命為60年,目前在運行的反應堆的技術壽期為40年。由於設備方面的改進,EPR運行40年無需更換重型設備。
EPR在可持續發展方面取得了重要的進展:堆芯設計有利於提高燃料的利用率,減少鈾的使用量,降低鈈和長壽命廢物的產量;有利於控制和降低鈈的儲量;由於EPR的技術壽命將達到60年,在生產同等電力的情況下,EPR退役後的最終廢物數量將減少。
此外,法國在與民用核電站發展相配套的服務也具有極強的技術優勢,主要包括原料供給、核廢料處理。
(四)高速火車
法國輪軌高速鐵路完全可以稱為世界的領頭羊,從20世紀60年代初開始研發的法國高鐵,經過約20年的努力,第一列高速火車於1981年便投入商業化運行。
目前,法國阿爾斯通運輸公司自主開發的第四代高速列車AGV(Automotrice à Grande Vitesse),與TGV相比,AGV的動力更加強勁。兩邊動力車頭比普通的TGV動力增強68%,中間車廂比普通TGV動力增強40%。AGV繼承了TGV使用的也是當今世界高速列車唯一採用的鉸接式車體連接方式,相連車廂間以半剛性橫向機械連接,從而可以有效避免列車惡性運行情況下,如列車脫軌,列車的解體。
阿爾斯通公司預測在今後5-6年內其高速列車商業運行速度將達到350-360公里/時。這個速度將可與磁懸浮列車的商業運行速度(400公里/時)匹敵。
(五)高端製造業
法國製造業在國民經濟中所佔比重約為20%,高於美、日、德、加等相近水平競爭性國家,整個製造業生產能力相對平衡,規模基本穩定。在製造業的優勢領域都完全擁有全套的核心技術,且基本是自主創新的成果。
除了航空航天、汽車、高鐵、機械等外,電子元器件是高端製造業的重要組成部分。其最大的製造商ST Microelectronics公司是世界電子元器件和集成電路領域的主要領導者之一,3000個大類產品供應約1500多個國際大型用戶,其中包括:IBM、Thomson、Motorola、Sony-Ericsson、Philips、Siemens、Nokia、Northern Telecom、Gemplus、Alcatel等。
高端製造業方面,法國阿爾斯通的發電設備具有最經濟、最環保、最先進的技術。其產品包括高達 900 MW水輪機組及各式輪機發電機組,燃氣輪機發電機組。核電汽輪機發電機世界第一,製造,調試和銷售600兆瓦級亞臨界、超臨界、超超臨界汽輪發電機組和機組(空冷、濕冷)。世界最大、效率最高的核電汽輪機「阿拉貝拉」(Arabelle)涵蓋100萬千瓦至180萬千瓦級,可與各類核反應堆配套,是第三代核電項目的理想選擇。
阿爾斯通的潔凈煤燃燒技術及環保系統也是領先技術之一,超臨界鍋爐,循環硫化床(CFB)鍋爐技術全球領先。環境保護系統(ECS)提供系列全面的大氣污染控制方案:為電力市場提供的脫硫、脫硝和除塵設備與系統,為各個工業領域提供環保解決方案,如鋁業、水泥、玻璃製造、鋼鐵、有色金屬製造、石油化工、紙槳及造紙和垃圾焚燒發電。
(六)汽車製造業
法國汽車生產商標致雪鐵龍、雷諾是世界知名汽車製造商。兩大公司主要在汽車產品類型、發動機、汽車安全性能以及節能環保方面加大研究力度。標致雪鐵龍公司的直噴型發動機(HDI)在業界知名,與之配套的微粒過濾系統(FAP)是其有益的補充。與此同時,集團還在研究柴油電力混合動力汽車,希望在2010年開始投放市場。雷諾公司則加強在汽車設計以及安全性方面的投入,每年投資1000萬歐元提高汽車的主動和被動安全性能。同時在能源領域,公司研製的燃料電池,可以使得汽車在電子發動機的帶動下行駛。雷諾公司將對此在法國進行進一步的測試,盡早將產品推向市場。
以瓦雷奧(Valeo)、佛吉亞(Faurecia)為代表的法國汽車零配件製造商是法國乃至歐洲汽車行業的重要支柱,在整個汽車行業低迷的大環境下,他們積極加大研發力度,不斷適應市場需求,並且不斷擴展第三國業務,取得了不錯的銷售結果。瓦雷奧公司在汽車恆溫系統、助駕系統、推進系統效率、電子電器傳輸系統有最新的研究成果。此外,佛吉亞也是全球領先的汽車配件集團,在汽車安全系統、舒適系統、汽車設計以及環保等多項創新業得到了市場的認同。
(七)醫葯產業
法國醫葯產業在世界佔有重要位置,其代表性的企業是2004年合並而成的賽諾菲-安萬特集團,該公司是世界第三大制葯公司,在歐洲排名第一,其業務遍布世界100多個國家,現擁有約11000名科學家和科研人員,分布在三大洲的20多個研發中心以及擁有10萬名員工。賽諾菲-安萬特集團依靠其世界級的研發組織,開發創新的治療方案,在七大治療領域居領先地位:心血管疾病、血栓形成、腫瘤學、糖尿病、中樞神經系統、內科學和疫苗。賽諾菲-安萬特上市的產品在各自的治療范圍都屬世界領先的葯物,如在治療血栓、心血管疾病、睡眠障礙、癲癇、糖尿病和癌症等領域。
(八)環保產業
以威利雅(Veolia)和蘇伊士(Suez)公司為代表的法國環境集團在全球以及中國市場上非常活躍,簽署了一系列重要的合同。其中法國威利雅公司為全球環境領域的領先企業,共有雇員27萬人。在水處理、垃圾處理、能源管理以及交通管理方面成績斐然,在水系統管理、節省原材料、污水回收利用、處理生物固體廢料、工業和市政污水、發展可替代能源、優化城市交通等方面進行研發。集團每年研發預算為1億1000萬歐元,在法國安茹(Anjou)以及北歐、加拿大、德國、澳大利亞都設有研究中心。
蘇伊士集團在能源以及工業服務方面為歐洲第一,在環境服務上位居歐洲第二,共向世界上9100萬人提供水務和環衛服務,向6400萬人提供廢物處理服務。集團高度重視研發,在能源方面主要有兩個研發中心,分別設在布魯塞爾和法國里昂。在環境方面有3個研究中心,其中2個在巴黎大區、1個在美國的瑞奇蒙(Richmond)。
『伍』 世界醫葯產業發展有哪些階段和特點
世界醫葯發展史
引
制葯工業開始於19世紀中葉,從醫療事業的邊緣進入了醫療事業的核心,並成為全球的工業行業。制葯工業獲得了現今顯著的地位,政府一方面支持葯品的研究開發,以提高人類壽命,提高人類的生活質量,預防疾病;同時,也強化了監管,包括其安全性和葯效。政府還要採取措施平息民眾對於制葯企業通過新葯產品和促銷得到高額回報的怨言。醫療體制改革在全球都在展開。
醫葯行業面臨的挑戰是科學家、工業界、政府相關部門、醫生、病人在新葯從實驗室走向實際使用的過程中復雜的相互作用和影響。
作為政府批准部門也處於兩難的境地,如果不批准,很多人的心血將白費,如果批准,可能在上市後帶來一系列的不良反應,甚至訴訟。最近發生的COX-2抑制劑事件、抗抑鬱葯物自殺傾向不良反應等就是很好的例證。而對於FDA的職員審查近5萬頁的注冊資料又談何容易。
制葯界面臨同樣的困難,投資者需要及早的投資回報,高的投資回報率,希望制葯企業研製和上市所謂「重磅炸彈」葯品,但是,實際上,葯品開發難度越來越大,新葯往往後繼無產品,隨著FDA等葯品監管部門的謹慎態度和病人對於不良反應的自覺認識提高,對於制葯企業開發HIV/愛滋病、瘧疾等預防葯物,病人反應是不能治根,價格昂貴。Harris
Poll咨詢公司最近的民意調查發現人們對於制葯企業的滿意度從1997那的79%降到2004年的44%,下降幅度之大達到35%。其實中國的病人和消費者對於制葯企業和保健品行業,包括衛生部門的支持率可能也在下降。只是缺乏統計數據。這可能是公眾的道德標准和制葯企業作為企業要最大化盈利之間的矛盾。
1870-1930
在這個階段,早期的葯劑師在實驗室開始成批生產當時常用的葯品,如嗎啡、奎寧、馬錢子鹼等;同時在1880年,當時的染料企業和化工廠開始建立實驗室研究和開發新的葯物。例如,默克制葯公司開始時就是1668年在德國Darmstadt建立的一個小葯房,它開始批發葯品始於1840年代。在1830年代到1890年代從葯房成長為葯品批量生產商的類似的企業還有德國先令制葯公司、瑞士的霍夫曼-拉-羅氏制葯公司、英國的威康制葯公司(Burroughs
Wellcome)、法國的Etienne
Poulene制葯公司、美國的亞培制葯公司、史克制葯公司、禮來制葯公司、普強制葯公司和派德葯廠(Parke-Davis)等。有的現今的制葯企業過去是化工廠和染料廠,如德國的阿克發公司、拜爾公司、赫斯特公司;瑞士的汽巴制葯公司、嘉基制葯公司和山道士制葯公司;英國的卜內門公司,以及美國的輝瑞制葯公司。19世紀末,這些企業開始兼並成真正的制葯企業,其科學基礎是葯物化學和葯理學。合成化學和葯理學的應用,特別是對化合物適應症的研究,使得制葯行業得到了長足的發展。
制葯行業應該說始於德國,但是,現在領先的是美國和英國。在19世紀末,有的染料工業和化學工業合並成為制葯工業,並有科學家開始研究葯物的構效理論,新生的制葯企業研究方向是鑒別和制備合成葯物,研究其在治療方面的作用。制葯企業在德國開始和學術界合作,如同現在在歐美一樣。當時的研究用染料、免疫抗體、及其他生理活性物質,以了解它們對於致病菌的作用,1906年Paul
Ehrlich發現有的合成化合物可以選擇性的殺死寄生蟲、病菌和其他致病菌,從而導致了大規模的工業研究,延續至今。19世紀初,化學家已經能夠從植物中提取和濃縮有效成分,用於治療目的。如嗎啡和奎寧,20世紀初則可以用類似的方法,從動物體內提取有效成分,如腎上腺素,應該說,這是第一個用於治療目的的激素。當時,人們已經學會從焦炭中提取染料,並且通過染色,殺死細菌,這已經可以從顯微鏡的觀察得到證實。化學家很快地對於這些染料進行了結構改進,包括其副產物,使新的化合物更有效果。合成化學在這時候得到了快速的發展。很多產品至今仍然得到廣泛的應用,如泰諾、百服寧、白加黑等葯品中使用的對乙醯氨基酚(撲熱息痛),它是N-乙醯苯胺和非那西丁的活性代謝產物。另一個例子是拜爾公司化學家Felix
Hoffmann從柳酸合成了阿司匹林,阿司匹林仍然是產量最大的葯物之一。19世紀後期,疫苗也得到了應用,包括卡介苗疫苗和白喉疫苗。
構效理論開始研究時就使用了動物和人做疫苗、抗毒素、抗體試驗,試驗中利用了當時在染料方面的化學知識和分子結構方面的知識。構效理論使Ehrlich合成了梅毒治療葯物Salvarsan(灑爾弗散),它被認為是第一個通過系統方法合成的葯物。
1909年美國化學學會成立了制葯化學分會,反應了當時對於在制葯行業化學家和化學科學的重視。1906年公布的美國食品葯品法也促使制葯企業僱傭更多的化學家以精確的分析葯品。當時,美國的化學家沒有自由合成新的化合物,葯廠也僅僅生產簡單的化合物葯品。德國的化學家處於壟斷的地位。第一次世界大戰使德國的技術沒有辦法到達美國,促使美國開始重視自己開發生產阿司匹林、灑爾弗散、弗羅那(Veronal)等葯物,弗羅那可以在戰爭中用於治療受傷人員的傷痛。1920年該分會更名為葯物分會,1927年又更名為制葯分會,該名沿用至今。
過去,處方可以申請專利,但是實際上,處方沒有辦法保護,因為在法規中要求說明書和標簽中要有處方組份說明。根據法規,葯品管理部門有權要求產品退出市場和廣告限制。
在1930年代前,大部分葯品銷售不需要處方,一半的葯品是由葯劑師配製的,有時醫生自己也為病人配葯,制葯企業也提供醫生常用的一些處方葯物,處方由醫生提供。這和中國長期以來的情況一樣。由於當時在歐美醫生的力量很強,葯廠僅生產一些通用的葯品,如治療疼痛、感染、心臟病等的葯物。雖然,用化學合成研究得到的葯物治療疾病已經很令人鼓舞,但是,當時可以使用的僅僅是維生素和胰島素等少量化合物。葯物化學的發展是隨著醫葯科學、葯品市場的發展而壯大的。
20世紀30年代到60年代是制葯行業的黃金時代
之所以說20世紀30年代到60年代是制葯行業的黃金時代是因為在這段時間發明了大量的葯物,包括合成維生素,磺胺類葯物,抗生素,激素(甲狀腺素,催產素可的松類葯物等),抗精神病葯物,抗組胺葯物,新的疫苗等。其中,有很多是全新的葯物種類。在這期間,嬰兒的死亡率下降了50%以
上,兒童因為感染而死亡的病例下降了90%。很多過去無法治療的疾病,如肺結核、白喉、肺炎都可以得到治癒,這在人類歷史上也是破天荒的第一次。
當然,在另一方面,戰爭也加速了葯物的研究開發,有的與戰爭相關的項目得到了政府的資助,如抗瘧疾葯物治療,可的松(可以使飛機上的人員在高空時沒有暫時性眩暈現象),特別是青黴素。有11家美國葯廠參與了青黴素的開發工作,這項工作由戰時生產部直接領導。二次大戰後,美國成為了世界制葯工業的領導,到1940年代末,美國生產世界幾乎一半的葯品,在葯品國際貿易中佔1/3強。
由於在葯品研發、市場的投資增加,美國、歐洲、日本的制葯企業得到了迅速的壯大。研究開發和學術界的合作也加強了。葯物發明的方法也有很大的改變,如在抗生素開發中,制葯廠等篩選了成千上萬的土壤樣本,尋找抗菌劑。這個時期典型的化合物有:默克制葯公司的鏈黴素,力達制葯公司的金黴素,培達公司的氯黴素,亞培制葯公司和禮來制葯公司的紅黴素,輝瑞制葯公司的四環素等,從這些葯品市場的利潤回報,促使制葯企業更重視科研工作,並開始建立專門的科研園區。
這個時期的特點是制葯企業從研究天然物質發現新葯,轉向天然物質修飾,到合成化學合成全新化合物,從篩選化合物中得到新葯。順應這個歷程,分析化學和儀器分析技術也得到了長足的發展,因為要測定化合物、甾體激素、抗生素的化學結構。其中包:X-衍射技術,紫外光譜技術和紅外光譜技術,從使用燒瓶、試管的濕法化學時代逐步向使用微量樣本和分子模型的干法化學時代發展。這些技術的發展使化學家可以更科學的解釋構效理論,了解化學結構和生物活性之間的關系。這導致了新一代的抗精神病葯物、催眠葯物、抗抑鬱葯物和抗組胺葯物的產生。
在這個時期,葯物安全性受到重視。1937年發生的磺胺葯導致100多人,多數是兒童死亡事件使美國葯品管理部門意識到葯品安全性在法規上的缺失。當時,S.E.Massengill公司的科學家使用帶一點甜味的二乙醇制備磺胺葯糖漿,盡管標准中有外觀、味道、氣味等指標,但是沒有經過動物試驗,也沒有對照已經發表的關於溶劑的文獻資料,結果導致慘劇發生。這也很快使得1938年的食品葯品化妝品法得到通過。其中主要的修改是葯品管理部門批准新葯的責任。要求官員審查臨床前試驗數據和臨床試驗數據,有權要求申請者增加試驗項目,有權拒絕批准上市。
美國當時在葯物安全性方面屬於世界上比較先進的,因為德國作為戰敗國,在1950年代仍然適用新葯戰時禁令,英國到1956年才有葯品法(TSA),政府才比較重視葯品管理,如測試和生產的標准。類似的OTC法規出台,使得病人比較容易得到一般性的治療葯物,即自我治療葯物,但是,也使得處方葯物的利潤增加。逐步出現所謂「研究開發型制葯企業」。
在臨床試驗中,開始要求雙方對照試驗,由於需要臨床試驗數據,葯物的使用范圍得到控制,防止了葯物的濫用,盡管葯物濫用問題至今在西方國家也沒有得到解決,美國每年的葯物濫用數量達到數千萬次。
盡管政府部門加強了葯物安全性監管,但是事實上,葯物的臨床試驗責任仍然由制葯企業負責,而不是政府或第三方。臨床試驗數據使得制葯企業了解市場的目標受眾,有利於葯品的銷售。由於制葯企業的目標受眾不是病人,而是醫生,醫生開處方,葯房發葯,所以病人仍然在盲目地吃葯。世界
各國都有這種情況。最近的華盛頓郵報稱美國有1510萬人濫用葯物,醫生中有4%沒有受到葯物方面的培訓。
二次大戰以後的一段時間,歐洲社會民主黨的理念使歐洲的福利國家理念深入人心,醫療也成為一種福利,美國則實施醫療保險制度,從而使民眾對於葯品價格持莫不關心的態度,包括醫生和病人。
對制葯行業的重新評估,法規修正和制葯行業增長(1960-1980)
這個時期其實最重要的是葯品生產GMP的公布和將驗證放入GMP法規的要求中,使得葯品生產更加規范。
這個時期制葯工業受到科學、醫學、政治、市場等多方面的撞擊,新化合物的發現和早期試驗使得一批新產品問世,而且,在科學上已經有可能選擇性的阻滯生理過程,治療疾病。特別在心血管葯物方面出現了60年代以普奈洛爾為代表的倍他阻滯劑,70年代-80年代以卡托普利為代表的ACE抑制劑和以硝苯吡啶為代表的鈣拮抗劑,以及一些降脂葯物;不良反應比較少的新安眠葯、抗抑鬱葯物、抗組胺葯物;以布洛芬為代表的非甾體解熱鎮痛葯;口服避孕葯;抗癌葯物;以多巴胺為代表的治療帕金森氏症葯物;治療哮喘的葯物等。美國FDA強化了對於臨床試驗的管理,而相對美國,歐洲政府對於葯物臨床試驗的管理比較松,要求醫生監督病人用葯後不良反應的情況。所以,歐洲的新葯上市速度比美國快,但是,歐洲葯物不良反應的情況也比美國嚴重。如由於美國FDA沒有批准反應停,在美國就沒有造成嚴重不良反應。美國的制葯企業在這種情況下,開始多種經營,如涉足香料、化妝品及其他消費品行業。
這個時期,在科學上理論設計(rational
design)比較有所發展,因為和一些疾病相關的酶、激素、神經傳遞物質的受體和底物的知識已經成為研究人體生物化學過程和生理過程的基礎知識;同時期的科學發現還涉及阻滯目標分子的功能。天然資源的研究方麵包括微生物產生的具有生物化學作用的物質。分子結構改變,即所謂me-too化合物的合成成為這個時期的特點。分子結構修飾的典型是卡托普利,代謝產物的典型是抗組胺葯特非那定。
1960-1970時代在儀器分析方面的突破有核磁共振譜,高效液相色譜,它們對於葯物發明也有很大的貢獻。計算機的發明也使復雜計算變得簡單。例如,傅立葉變換的計算。資料庫的建立也使得生產、臨床試驗、分析等對照品數據貯存,並可以進行結果的比較和分析。
因為使用了新的儀器設備和計算機,葯品管理部門也制定了相應的法規。
在這個時期,葯品價格也提到了議事日程上,因為原料價格和成品葯品價格差距很大。這個提案是由參議員Estes
Kefauver提出的。幾乎在同時,1961年歐洲傳出了反應停(沙利度胺)事件,全球,包括歐洲、南美洲、亞洲有約10000兒童畸胎,原因是臨床試驗不適當及葯品審查不嚴。該產品是德國Gruenenthal制葯廠生產的。盡管1964年修改了1961年聯邦新葯審批辦法,最後的德國法規到1976年才實施,對新葯的安全性和有效性都加強了控制。英國為了應對類似危機,衛生部在1963年成立了葯物安全委員會(CSD)。它和政府密切配合,但是,不是一個立法機關,在臨床試驗前和臨床試驗中也不管理醫生和制葯界的行為。在1968年制定的葯品法中,規定了由葯品安全委員會控制
葯品新產品進入市場。
盡管沙利度胺沒有對美國造成傷害,但是,Kefauver等仍然提出提案,要求國會研究通過新法規,交叉批准葯品專利、葯品價格限制、葯品促銷等,以降低葯品價格;法規還應該涉及葯品安全性和有效性的標准。1962年國會通過了FDA食品葯品化妝品法的Kefauver-Harris補充法規。要求用定量的方法評價葯品的使用,FDA可以用新法規延期或不批准NDA新葯申請。制葯企業則因此投入大量資金進行臨床前試驗和臨床試驗。試驗病例數從原來的10例-100例增加到上千例以上。大型制葯企業在此時,抱怨新葯上市數量快速減少。有的制葯企業改變業務領域,轉行到諸如醫療器械、診斷試劑、光學儀器、化妝品、食品,甚至家用日常用品領域。美國制葯企業開始強化海外葯品銷售以及國際間科研合作,如與歐洲、南美和亞洲的合作。
市場競爭和企業兼並及生物技術等高新技術時期,1980-現在
過去20年,制葯工業又有一系列新產品帶給市場,包括中樞神經系統葯物,抗病毒和逆轉錄病毒感染的葯物(特別是治療HIV和愛滋病的葯物),治療癌症的葯物等,在這個時期,生物技術得到了很大的發展,如干擾素、白間素、促紅細胞生長素、單克隆抗體葯物等,可以模擬或支持人體免疫系統,過去從動物身體提取的胰島素已經可以用基因修飾的微生物中獲得高純度產品。
在科研方面有很多新方法產生,如計算機化學,組合化學,用生物技術高速化合物篩選方法等,已經改變了傳統的葯物研究,很多制葯企業都有自己的化合物資料庫。由於新葯物預測很困難,政府也通過法規控制進入制葯行業,所以新的制葯企業很少,而生物技術,作為一種新的技術,已經成為制葯行業不可或缺的一個重要組成部分。它們致力於結合生物學、遺傳學、基因組等新技術,根據最近的統計資料,近年上市的新葯中超過30%是生物技術產品,在開發中的新葯項目有50%是生物技術產品,而且,經過1999-2002年的新經濟浪潮低谷後,生物技術企業已經進行了重新洗牌,有的生物技術企業已經成為新的巨人,如安進公司,Genentech公司等。在生物技術領域美國仍然處於領先地位,歐洲正在計劃增加研究開發投資。一些歐洲企業和美國制葯企業建立合資企業,或者在北美成立研究開發機構。新葯的開發盡管有很多手段,但是仍然在很大程度上依靠運氣,所以可以說,新產品的產生是理論研究和運氣的結合,現今仍然沒有改變。
很多化合物的發現是先合成一系列可能有用的化合物,然後進行快速篩選,如物理分析,生物分析方法等,快速分析在體內的代謝過程,是否和標的物結合和反應,毒性反應等。在這方面,制葯企業已經投資了很多錢,但是其功效仍然眾說紛紜。
另一個很大的發現是遺傳工程師已經可以用DNA重組的方法制備目標微生物,可以產生所需要的化合物分子。這個方法已經得到廣泛的應用。今後的發展方向可能包括用工程細胞進行基因修復。
在政策面上,1980年美國高等法院裁定遺傳技術得到的微生物可以申請專利;國會通過了Bayh-Dole法案,允許聯邦資金資助的受益人也可以得到專利保護;同時,允許生物技術企業融資,典型的例子是第一家上市的生物技術企業Genentech公司在上市2分鍾,股票就從35美元彪升到89元,可見當時市場對於生物技術企業的期望。
在這期間,有數以千計的生物技術企業獲得融資,包括上市、風險基金,歷史上從來沒有的現象包括終生科學家進入董事會,投資者深信生物技術企業承諾的將來的銷售和利潤,一些沒有經過測試的化合物都申請了專利。生物技術企業聲稱其產品可以治療現在的技術無法治療的諸如癌症、糖尿病、愛滋病等疾病。生物技術企業不斷有關閉,又有新企業誕生,2005年的今天,美國仍然有生物技術企業1500家。
歐洲在這方面仍然比較保守,生物技術企業誕生主要在1990年代中葉,至今歐洲仍然落後於美國,但是,在努力之中。
這時期的另一個特點是2000年起,很多所謂重磅炸彈式的產品專利到期,仿製葯制葯企業開始乘機發展,其中包括跨國制葯企業,如諾華制葯公司,它在大規模收購仿製葯企業;包括印度的制葯企業,已經走向世界,雖然道路並不平坦。2005-2008年還有350億美元商品名市場將換手,因為專利到期。美國2004年版桔皮書中收載的醫葯產品有10375個,其中7602個有仿製葯。
這個時期也是企業兼並的時代,1994年美國家用產品公司加入惠氏制葯公司;1995年葛蘭素制葯公司收購威康制葯公司,法瑪西亞制葯公司和普強制葯公司合並;1996年諾華制葯公司成立,原來是汽巴制葯公司和山道士制葯公司;1999年成立安萬特製葯公司,由赫斯特製葯公司和羅納普朗制葯公司組成;2000年,輝瑞制葯公司收購瓦納蘭百特製葯公司,2003年又收購法瑪西亞制葯公司;2004年安萬特製葯公司和賽諾菲制葯公司合並。世界前10位制葯企業的市場佔有率已經達到47%,而輝瑞制葯公司接近10%。說明制葯行業的壟斷性。但是,大企業也面臨很大的挑戰,可能,傳統制葯企業的黃金時代已經不會再來了。
制葯行業的將來
制葯企業和生物技術企業將加強合作和並購。
社會效益和企業利益仍然會有沖突,政府將協調這些問題。包括葯價控制,鼓勵使用仿製葯,加強葯物不良反應監管,防止葯品濫用等。醫療體制改革仍然將繼續進行。
生物技術企業逐漸成熟,有的生物技術企業已經具備自我融資能力,以後部分生物技術企業將和跨國制葯企業在同樣的起跑線上競爭。
制葯企業將更加專業化,致力於專門的治療領域或適應症。
研究開發的難度增加,臨床試驗的可靠性和准確性將顯得尤為重要,不然將遭遇訴訟。GMP和財務管理的法規符合性將受到企業的重視,管理部門如FDA、EMEA及SEC(美國證券委員會)將強化監管和管理,處罰力度也會加強。